Background: La miopatia miotubulare legata all’X è una malattia muscolare congenita rara, pericolosa per la vita, osservata principalmente nei maschi, causata da mutazioni nel gene MTM1.
Nessuna terapia è approvata per questa malattia.
L’obiettivo dello studio era valutare la sicurezza e l’efficacia del Resamirigene Bilparvovec, che è un vettore virale adeno-associato sierotipo 8 che trasporta MTM1 umano.
Metodi: ASPIRO è uno studio in aperto con incremento della dose condotto in sette centri medici accademici in Canada, Francia, Germania e Stati Uniti.
Sono stati inclusi ragazzi di età inferiore a 5 anni con miopatia miotubulare legata all’X che necessitavano di supporto ventilatorio meccanico.
Inizialmente il processo era diviso in due parti.
La parte 1 è stata pianificata come una fase di sicurezza e di aumento della dose in cui i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale (2:1)
· Al primo livello di dose (1,3 × 1014 genomi vettoriali [vg]/kg di peso corporeo) di resamirigene bilparvovec o al trattamento ritardato, quindi, per i partecipanti successivi,
· A una dose più elevata (3,5 × 1014 vg/kg di peso corporeo) di resamirigene bilparvovec o a un trattamento ritardato.
La Parte 2 aveva lo scopo di confermare la dose selezionata nella Parte 1.
Resamirigene bilparvovec è stato somministrato come singola infusione endovenosa.
Un gruppo di controllo non trattato comprendeva ragazzi che hanno partecipato a uno studio run-in (INCEPTUS; NCT02704273) o quelli nella coorte di trattamento ritardato che non hanno ricevuto alcuna dose.
L’outcome primario di efficacia era il cambiamento dal basale alla settimana 24 delle ore di supporto ventilatorio giornaliero.
Dopo tre decessi inaspettati, la somministrazione della dose più alta è stata interrotta ed è stata eliminata la struttura in due parti del disegno dello studio.
A causa delle modifiche al disegno dello studio durante la sua implementazione, le analisi sono state effettuate sulla base del trattamento e sono considerate esplorative.
Tutti i partecipanti trattati e quelli di controllo sono stati inclusi nell’analisi di sicurezza.
Lo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT03199469.
I risultati sono riportati al 28 febbraio 2022.
ASPIRO è attualmente sospeso mentre vengono indagati i decessi dei partecipanti trattati.
Risultati: tra il 3 agosto 2017 e il 1 giugno 2021, è stata valutata l’idoneità di 30 partecipanti, di cui 26 iscritti;
· Sei sono stati assegnati alla dose più bassa,
· 13 alla dose più alta e
· Sette al trattamento ritardato.
Dei sette bambini il cui trattamento è stato ritardato,
· Quattro hanno successivamente ricevuto la dose più alta (n=17 in totale nella coorte con la dose più alta),
· Uno ha ricevuto la dose più bassa (n=7 in totale nella coorte con la dose più bassa) e
· Due non hanno ricevuto alcuna dose e si sono uniti al gruppo di controllo (n=14 in totale, inclusi 12 bambini di INCEPTUS).
L’età mediana al dosaggio o all’arruolamento era di
· 12,1 mesi (IQR 10,0-30,9; range 9,5-49,7) nella coorte con dosaggio più basso,
· 31,1 mesi (16,0-64,7; 6 ·8-72·7) nella coorte con dose più alta e
· 18,7 mesi (10·1-31·5; 5·9-39·3) nella coorte di controllo.
Il follow-up mediano è stato di
· 46,1 mesi (IQR 41,0-49,5; range 2,1-54,7) per i partecipanti alla dose più bassa,
· 27,6 mesi (24,6-29,1; 3,4- 41·0) per i partecipanti alla dose più elevata e
· 28,3 mesi (9·7-46·9; 5·7-32·7) per i partecipanti al controllo.
Alla settimana 24,
· I partecipanti alla dose più bassa hanno avuto una riduzione maggiore stimata di 77,7 punti percentuali (IC 95% da 40,22 a 115,24) nella media dei minimi quadrati delle ore giornaliere di supporto ventilatorio rispetto al basale rispetto ai controlli (p = 0,0002) e
· I partecipanti alla dose più elevata hanno avuto una riduzione maggiore di 22,8 punti percentuali (da 6,15 a 39,37) rispetto al basale rispetto ai controlli (p=0,0077).
Un partecipante nella coorte con la dose più bassa e tre in quella con la dose più alta sono morti; al momento della morte, tutti i bambini presentavano insufficienza epatica colestatica in seguito alla terapia genica (le cause immediate di morte sono state sepsi, epatopatia, grave disfunzione immunitaria e sepsi pseudomonas, emorragia gastrointestinale e shock settico).
Tre individui nel gruppo di controllo sono morti (emorragia presumibilmente correlata alla peliosi epatica, polmonite da aspirazione e insufficienza cardiopolmonare).
Interpretazione: La maggior parte dei bambini con miopatia miotubulare legata all’X che hanno ricevuto la terapia di sostituzione del gene MTM1 ha avuto importanti miglioramenti nella dipendenza dal ventilatore e nella funzione motoria, con più della metà dei partecipanti trattati che hanno raggiunto l’indipendenza dal ventilatore e alcuni la capacità di camminare in modo indipendente.
Le indagini sul rischio di malattia epatobiliare sottostante nella miopatia miotubulare legata all’X e sulla necessità di monitorare la funzionalità epatica prima della sostituzione genica sono in corso.
Lancet Neurol. 2023 Dec;22(12):1125-1139. Leggi l’articolo (FREE)